/ Комплексное апноэ сна - современное видение проблемы

Комплексное апноэ сна - современное видение проблемы

Под синдромом комплексного апноэ сна (Комп-САС) обычно понимают патологическое состояние, главной характеристикой которого является возникновение или существенное учащение эпизодов центрального апноэ и гипопноэ, включая периодическое дыхание Чейна-Стокса (рис. 1.), после начала СиПАП или БиПАП-терапии со спонтанным дыханием (S-режим) по поводу синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) [1].

Комплексное апноэ сна (клиническое наблюдение автора)

Рис. 1. Комплексное апноэ сна (клиническое наблюдение автора).

Пациенту, исходно страдавшему тяжелым СОАС, была начата СиПАП-терапия, давление воздуха в контуре составляет 9 см водного столба. Это позволяет полностью устранить обструктивные события и храп. При этом мы наблюдаем появление эпизодов апноэ, которые лечебный аппарат верифицирует как центральные. Замещение обструктивных апноэ на центральные на фоне СиПАП-терапии позволяет сделать заключение о случае Комп-САС.

Впрочем, в литературе встречаются описания случаев, когда центральные апноэ замещали обструктивные после коррекции СОАС с помощью внутриротовых приспособлений или хирургических вмешательств. Так K. J. Kuniar и соавт. (2011) наблюдали двух пациентов с Комп-САС при лечении обструктивного апноэ ротовыми аппликаторами [2], а S. Corcoran и соавт. (2009) описали случай, когда Комп-САС развился у молодого мужчины с СОАС после хирургической модификации верхних дыхательных путей [3]. Так что использование методов лечения с использованием аппаратной вентиляции не является обязательным условием для возникновения комплексного апноэ.

С того момента, как G.S. Gilmartin и соавт. (2005) описали комплексное апноэ сна, среди специалистов не утихает спор о том, следует ли считать Комп-САС своеобразным осложнением, возникающим при лечении СОАС, или этот феномен носит вполне самостоятельный характер, и его надо рассматривать в качестве отдельного заболевания [1, 4]. Однозначный ответ на этот вопрос до настоящего момента не найден, но, на наш взгляд, данная дискуссия не имеет принципиального практического значения.

Распространенность комплексного апноэ изучалась в большом числе исследований и, по данным разных авторов, составляет 5-20% больных с СОАС, получающих лечение методами масочной вентиляции [5, 6]. Подобная вариабельность полученных эпидемиологических данных, по всей видимости, объясняется значительными клиническими различиями обследованных при этом групп пациентов.

Исходно, основываясь только на клинических признаках и результатах полисомнографии, различить пациентов с обычным обструктивным и комплексным апноэ сна практически невозможно. Их специфика проявляется только после начала терапии СОАС. Однако большинство авторов сходятся на том, что Комп-САС чаще развивается у пациентов мужского пола, более старшего возраста, с более тяжелым СОАС, при обнаружении на стадии диагностики значимого числа центральных апноэ и в присутствии фоновых сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий или хроническая сердечная недостаточность [7 – 11]. Так, например, в работе T.I. Morgenthaler и соавт. (2006) 81% пациентов с Комп-САС составили мужчины [8]. В этом же исследовании было показано, что больные с комплексным апноэ исходно имели более тяжелый СОАС и большее число центральных апноэ до начала подбора им СиПАП-терапии. Обследовав 675 пациентов с СОАС и констатировав возникновение Комп-САС после начала лечения у 82 из них, W. Cassel и соавт. (2011) выяснили, что больные с комплексным апноэ были умеренно, но достоверно старше (в среднем 59,8 лет и 55,4 года соответственно, р = 0.001) [10]. При этом, как показано в работе T. J. Kuźniar и соавт. (2013) более половины пациентов с Комп-САС имеют ту или иную форму сердечно-сосудистой патологии [11].

Подобное разнообразие факторов риска и большие отличия в распространённости Ком-САС в различных группах больных наводит на мысль о значительной гетерогенности пациентов с комплексным апноэ сна и наличии различных клинических фенотипов этого патологического состояния [11] в зависимости от того, какие патогенетические механизмы преобладают у того или иного пациента [12, 13] (рис.2.).

Вероятные механизмы возникновения комплексного апноэ сна по J. Wang (2013) и M. Khan (2014) с изменениями

Рис. 2. Вероятные механизмы возникновения комплексного апноэ сна по J. Wang (2013) и M. Khan (2014) с изменениями [12, 13].

Как минимум, можно говорить об остром и хроническом вариантах Комп-САС. В первом случае спустя некоторое время после начала СиПАП-терапии происходит адаптация к новым условиям легочной вентиляции и нормализовавшемуся газообмену, восстанавливается нормальная рецепторная чувствительность аппарата дыхания и индуцированные лечением СОАС центральные апноэ исчезают. Чаще это бывают пациенты, не имеющие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [7]. Во втором случае центральные нарушения дыхания персистируют, т.е. происходит хронизация Комп-САС. Среди последних около трети страдают хронической сердечной недостаточностью [11]. По всей видимости Комп-САС при хронической сердечной недостаточности является отдельным и наиболее понятным нам клиническим фенотипом этого варианта дыхательных расстройств. Именно дисфункция левого желудочка является не просто фактором риска, а важной составной частью патогенетического механизма, посредством которого обструктивное апноэ при его лечении замещается на центральное.

В основе процессов, ведущих к появлению дыхания Чейна-Стокса у больных с хронической сердечной недостаточностью, лежит гипокапния в сочетании с замедлением мозгового кровотока и измененной чувствительностью хеморецепторов. Застой крови в малом круге кровообращения провоцирует гипервентиляцию, которая понижает уровень PaCO2. В какой-то момент концентрация углекислого газа в крови оказывается ниже порогового уровня, требующегося для стимуляции дыхания, что и вызывает центральное апноэ [14]. СОАС, напротив, нарушает легочную вентиляцию и приводит к задержке СО2. Это в свою очередь предотвращает гипокапнию, характерную для дыхательного паттерна при хронической сердечной недостаточности, устраняя тем самым предпосылки к появлению центрального апноэ сна.

Возрастающая после устранения обструкции глотки легочная вентиляция и последующее резкое снижение уровня РаСО2 автоматически запускают механизмы, посредством которых у пациентов с хронической сердечной недостаточностью реализуется дыхание Чейна-Стокса.

А вот почему Комп-САС чаще возникает у пациентов с другой сердечно-сосудистой патологией или у больных, вообще не имеющих значимых факторов риска остается не вполне ясным. Не исключено, что тут речь идет о врожденных особенностях и индивидуальной чувствительности дыхательных рецепторов.

Таким образом, на сегодняшний день накоплен достаточно большой массив знаний о распространенности и некоторых механизмах патогенеза Комп-САС, но так и не разработаны единые принципы терапии, применимые к этому варианту нарушений дыхания во время сна [8].

На практике чаще всего используется достаточно спорное с позиций доказательной медицины формальное применение к комплексному апноэ существующих на сегодняшний день представлений о подходах к лечению других вариантов центрального апноэ сна на основании того лишь факта, что в конечном счете мы все равно имеем дело с центральным типом нарушений дыхания, которое также может сопровождаться эпизодами десатурации и фрагментацией сна.

Эмпирически было установлено, что СиПАП-терапия может устранять центральное апноэ сна у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В дальнейшем этот опыт получил научное подтверждение в результате исследования CANPAP, показавшего, что СиПАП-терапия улучшает функциональное состояние левого желудочка и снижает риск сердечно-сосудистой смерти у тех больных, у которых такое лечение позволяет эффективно устранить центральные апноэ [15]. Это сделало СиПАП стандартом терапии центрального апноэ сна у пациентов c хронической сердечной недостаточностью [16]. Но оставались две проблемы: недостаточная эффективность СиПАП-терапии у значимого числа пациентов с дыханием Чейна-Стокса и плохая субъективная переносимость лечения частью таких больных.

Казалось, что решением проблемы станет адаптивная серво-вентиляция (АСВ). Методика изначально была рассчитана на лечение дыхания Чейна-Стокса и, в целом, показала высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с синдромами центрального апноэ сна [17].

Результаты ряда недавно опубликованных мета-анализов вселяли оптимизм и позволяли предполагать, что АСВ в большей степени, чем другие терапевтические методы устраняет центральное апноэ сна у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, одновременно приводя к улучшению функционального состояния левого желудочка [18, 19].

На основании этого высказывалось логичное на первый взгляд предположение, что такая терапия в конечном счете может приводить к снижению смертности у этой категории больных. Оставалось лишь подтвердить данную концепцию с позиций доказательной медицины. Однако, вопреки ожиданиям, в недавно завершившемся исследовании SERVE-HF было показано, что в группе пациентов с систолической сердечной недостаточностью и центральным апноэ сна назначение АСВ в дополнение к стандартной медикаментозной терапии сопровождается относительным увеличением риска сердечно-сосудистой смертности на 34% [20].

Полученные в итоге исследования SERVE-HF результаты стали поводом к принципиальным изменениям существующих взглядов на стандарты лечения центрального апноэ сна: АСВ не должна применяться для лечения больных хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка менее 45% и нарушениями дыхания во сне преимущественного центрального генеза [21]. Впрочем, это правило применимо только к пациентам с синдромом центрального апноэ сна на фоне систолической сердечной недостаточностью, и его не следует экстраполировать на больных с другой сердечно-сосудистой патологией, а также на тех пациентов с сердечной недостаточностью, у которых проводится СиПАП-терапия как по поводу центрального, так и обструктивного апноэ сна.

Итак, оптимальные подходы к лечению различных форм центрального апноэ остаются предметом исследований и дискуссий.

Комплексное апноэ проходит самостоятельно в 74-89% случаев спустя 1-2 месяца регулярной СиПАП-терапии [7, 22]. Но если этого не происходит, то практический врач оказывается перед проблемой выбора дополнительных терапевтических опций.

До недавнего времени вопрос о лечении хронического Комп-САС решался достаточно просто. При отсутствии эффекта терапии с постоянным положительным давлением таким пациентам обычно назначалась АСВ [23] или в качестве резервного варианта – БиПАП-терапия с контролируемой частотой дыхания (ST-режим).

Также для лечения Комп-САС стали использовать рекомендуемый для коррекции центральных форм апноэ диуретик ацетазоламид, подтвердивший свою эффективность у некоторых пациентов с центральным апноэ сна, возникшем на фоне СиПАП-терапии [24]. Впрочем, пока остается без ответа вопрос, как долго следует ждать, прежде чем станет возможным объективно оценить результат начатого лечения, и сколь длительно его в дальнейшем продолжать, если терапия оказалась эффективной.

Еще одним потенциальным заимствованием из рекомендаций по лечению центрального апноэ сна является малопоточная оксигенотерапия [25], но это лечение в большей степени направленно на компенсацию гипоксемии, чем устранение апноэ, так что смысл в ее назначения при отсутствии значимых эпизодов десатурации представляется сомнительным.

Однако, так как Комп-САС у пациентов с хронической сердечной недостаточностью является достаточно распространенным явлением, итоги исследования SERVE-HF внесли значительные изменения и ограничения в существующую терапевтическую модель.

Более того, результат этого исследования оказался для всех заинтересованных сторон столь неожиданно обескураживающим, а отсутствие на сегодняшний день в поле зрения практикующих врачей сравнимых по эффективности с АСВ терапевтических альтернатив столь очевидным, что это поставило многих занимающихся данной проблематикой специалистов в тупик. Одной из наглядных иллюстраций этого, в частности, является тот факт, что если за 2014 г. в базе данных PubMed по ключевым словам “complex sleep apnea” нами найдено 144 опубликованные статьи, а за 2015 – 142 научные работы, значительная часть которых посвящена АСВ, то в 2016 г. мы видим уже только 47 тематических публикаций.

Таким образом, для значимой части пациентов с комплексным апноэ АСВ как терапевтическая опция стала объективно недоступной. Не смотря на отсутствие аналогичных исследований, позволяющих оценить безопасности БиПАП-терапии, потенциальное влияние двухуровневой вентиляции на гемодинамику также известно, а значит возможное назначения БиПАП в режиме ST пациентам с Комп-САС при сердечной недостаточности также вызывает много вопросов.

Еще одним важным моментом являются возможные последствиях комплексного апноэ для здоровья и, следовательно, разработка обоснованных показаний к его лечению. До настоящего времени отсутствуют достаточно масштабные исследования, которые позволили бы объективно оценить потенциально ассоциированные с комплексным апноэ сна риски и, в первую очередь, его возможное влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Ряд специалистов при этом ссылается на данные о клиническом значении других вариантов центрального апноэ сна. Однако, наибольший объем данных о клинической значимости центрального апноэ сна на сегодняшний день накоплен на примере пациентов с хронической сердечной недостаточностью и дыханием Чейна-Стокса из-за большой распространённости этой категории больных. В ряде исследований было показано, что при отсутствии лечения дыхание Чейна-Стокса у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ассоциировано с более высоким риском сердечно-сосудистой смерти [26], вероятно, как следствие провоцируемых апноэ угрожающих желудочковых нарушений сердечного ритма [27]. Однако вызывает сомнения возможность безоговорочно экстраполировать эти данные на Комп-САС, даже если комплексное апноэ возникло при лечении СОАС на фоне хронической сердечной недостаточности.

Таким образом, не существует четких, научно обоснованных показаний к началу специфической терапии Комп-САС, и решение этого вопроса в значительной мере ложится на плечи практикующего врача.

Традиционно при всех синдромах апноэ сна патологическим считается индекс апноэ-гипопноэ более 5 событий в час. Но следует ли нам назначать терапию всем этим пациентам? Конечно, необходимость лечения больных с легкими формами сонного апноэ всегда представлялась сомнительной. Более того, результаты недавно завершившегося исследования SAVE продемонстрировали, что СиПАП-терапия при СОАС средней тяжести не улучшает прогноз течения сердечно-сосудистых заболеваний у таких пациентов [28]. Эти и другие результаты актуальных исследований позволяют говорить о том, что бессимтомптомные пациенты с относительно нетяжелым обструктивным апноэ, вероятно, не требуют активного лечения [29]. Наверное, не вполне корректно автоматически переносить наши знания, касающиеся обструктивного апноэ, на другой тип нарушений дыхания во время сна. Тем не менее нам представляется логичным, что до получения результатов соответствующих исследований следует придерживаться клинической позиции, когда активного лечения однозначно требуют лишь те случаи Комп-САС, когда индекс апноэ-гипопноэ велик (более 30 респираторных событий в час), если он ассоциирован с эпизодами выраженной гипоксемии, грубой фрагментацией сна с последующей дневной сонливостью или имеется явная связь с какими-либо сердечно-сосудистыми симптомами, такими, например, как нарушения сердечного ритма во время сна. Иными словами, вопрос о выборе терапевтической тактики или о динамическом наблюдении за пациентом должен решаться индивидуализировано.

Суммируя имеющийся на сегодняшний день мировой [12, 13, 21] и собственный клинический опыт, нам представляется следующее. При возникновении Комп-САС следует продолжать начатую СиПАП-терапию (рис. 3.).

Ориентировочный алгоритм поэтапного подбора терапии при Комп-САС по M. Khan (2014) с изменениями

Рис. 3. Ориентировочный алгоритм поэтапного подбора терапии при Комп-САС по M. Khan (2014) с изменениями [13].

При этом следует, по возможности, попробовать скорректировать процесс лечения. Необходимо проконтролировать, не является ли избыточным подобранный лечебный режим и, при этом, не столь важно каким типом прибора – автонастраивающимся или с постоянным уровнем давления воздуха – пользуется пациент. Следует еще раз убедиться в отсутствии значимых утечек воздуха из-за плохого прилегания маски. Кроме того, отключение опции снижения давления на выдохе, которая предусмотрена в большинстве современных приборов СиПАП для большей комфортности лечения, в ряде случаев также позволяет устранить Комп-САС. Видимо даже столь небольшое колебание между величинами давления вдоха и выдоха может приводить к дополнительному снижению парциального давления СО2 до уровня, способного спровоцировать появление центральных апноэ у некоторых больных.

Спустя 2 месяца от начала лечения нужно повторно оценить характер течение заболевания. Если Комп-САС сохраняется, то следует определиться с дальнейшей тактикой ведения пациента – назначать ли дополнительное лечение или ограничиться динамическим наблюдением. Если принимается решение, что проводимое лечение необходимо модифицировать, то дальнейшие шаги будут напрямую зависеть от наличия или отсутствия у пациента хронической сердечной недостаточности. У больных с нормальной сократительной функцией левого желудочка терапией выбора остается АСВ или как альтернативный метод – БиПАП-ST. В качестве терапии резерва можно рассматривать ацетазоламид. Если фракция выброса левого желудочка <45%, то первоочередной задачей становится детальный анализ получаемой пациентом по поводу сердечной недостаточности медикаментозной терапии и максимально возможная ее оптимизация согласно принятым на сегодняшний день международным стандартам. Если этого оказалось недостаточно, то к лечению можно добавить ацетазоламид, а при неэффективности последнего – кислород непосредственно в маску или в дыхательный контур через Т-образный коннектор.

Таким образом, на данный момент мы многое знаем о распространенности Комп-САС и имеем представления о некоторых механизмах его патогенеза, которые, вероятно, неоднородны по своей природе. Однако мы не можем с уверенностью определить степень потенциального вреда, который несет конкретному больному этот специфический вариант нарушений дыхания во время сна. А значит практические специалисты не имеют на руках научно обоснованных показаний к его лечению, и основной груз ответственности за решение о начале специфической терапии, как это часто бывает, ложится на плечи лечащего врача. Да и сами подходы к коррекции Комп-САС до конца не определены, в большей мере строятся по аналогии с существующими рекомендациями по лечению других вариантов центрального апноэ сна и основываются на опыте отдельных авторов. Единые оптимальные принципы ведения пациентов с Комп-САС еще не разработаны, остаются предметом научных споров и требуют дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА:

  1. Gilmartin G.S., Daly R.W., Thomas R.J. Recognition and management of complex sleep-disordered breathing. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. 11(6):485–493.
  2. Kuzniar T.J., Kovacevic-Ristanovic R., Freedom T. Complex sleep apnea unmasked by the use of a mandibular advancement device. Sleep Breath. 2011. 15(2):249–252.
  3. Corcoran S., Mysliwiec V., Niven A.S., Fallah D. Development of central sleep apnea after maxillofacial surgery for obstructive sleep apnea. J. Clin. Sleep Med. 2009. 5(2):151–153.
  4. Gay P. C. Complex Sleep Apnea: It Really Is a Disease J. Clin. Sleep Med. 2008. 4:403-405.
  5. Endo Y., Suzuki M., Inoue Y., Sato M., Namba K., Hasegawa M., Matsuura M. Prevalence of complex sleep apnea among Japanese patients with sleep apnea syndrome. Tohoku J. Exp. Med. 2008. 215(4):349–354.
  6. Dernaika T., Tawk M., Nazi S., Younis W., Kinasewitz G.T. The significance and outcome of continuous positive airway pressure-related central sleep apnea during split-night sleep studies. Chest. 2007. 132(1):81–87.
  7. Javaheri S., Smith J., Chung E. The prevalence and natural history of complex sleep apnea. J. Clin. Sleep Med. 2009. 5(3):205-211.
  8. Morgenthaler T.I., Kagramanov V., Hanak V., Decker P.A. Complex sleep apnea syndrome: is it a unique clinical syndrome? Sleep. 2006. 29(9):1203-1209.
  9. Lehman S., Antic N.A., Thompson C., Catcheside P.G., Mercer J., McEvoy R.D. Central sleep apnea on commencement of continuous positive airway pressure in patients with a primary diagnosis of obstructive sleep apnea-hypopnea. J. Clin. Sleep Med. 2007. 3(5):462–466.
  10. Cassel W., Canisius S., Becker H.F., Leistner S., Ploch T., Jerrentrup A., Vogelmeier C., Koehler U., Heitmann J. A prospective polysomnographic study on the evolution of complex sleep apnoea. Eur. Respir. J. 2011. 38(2):329–337.
  11. Kuzniar T.J., Kasibowska-Kuzniar K., Ray D.W., Freedom T. Clinical heterogeneity of patients with complex sleep apnea syndrome. Sleep Breath. 2013. 17(4):1209–1214.
  12. Wang J., Wang Y., Feng J., Chen B.Y., Cao J. Complex sleep apnea syndrome. Patient Prefer Adherence. 2013. 7:633-641.
  13. Khan M.T., Franco R.A. Complex sleep apnea syndrome. Sleep Disord. 2014. 2014: doi: 10.1155/2014/798487.
  14. Yumino D., Bradley T.D. Central sleep apnea and Cheyne-Stokes respiration. Proc. Am. Thorac. Soc. 2008. 5(2):226-236.
  15. Yumino D., Bradley T.D. Central sleep apnea and Cheyne-Stokes respiration. Proc. Am. Thorac. Soc. 2008. 5(2):226-236.
  16. Aurora R.N., Chowdhuri S., Ramar K., Bista S.R., Casey K.R., Lamm C.I., Kristo D.A., Mallea J.M., Rowley J.A., Zak R.S., Tracy S.L. The treatment of central sleep apnea syndromes in adults: practice parameters with an evidence-based literature review and meta-analyses. Sleep. 2012. 35(1):17-40.
  17. Allam J.S., Olson E.J., Gay P.C., Morgenthaler T.I. Efficacy of adaptive servoventilation in treatment of complex and central sleep apnea syndromes. Chest. 2007. 132(6):1839-1846.
  18. Nakamura S., Asai K., Kubota Y., Murai K., Takano H., Tsukada Y.T., Shimizu W. Impact of sleep-disordered breathing and efficacy of positive airway pressure on mortality in patients with chronic heart failure and sleep-disordered breathing: a meta-analysis. Clin. Res. Cardiol. 2015. 104(3):208-216.
  19. Wu X., Fu C., Zhang S., Liu Z., Li S., Jiang L. Adaptive servoventilation improves cardiac dysfunction and prognosis in heart failure patients with sleep-disordered breathing: a meta-analysis. Clin. Respir. J. 2015.
  20. Cowie M.R., Woehrle H., Wegscheider K., Angermann C., d'Ortho M.P., Erdmann E., Levy P., Simonds A.K., Somers V.K., Zannad F., Teschler H. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. N. Engl. J. Med. 2015. 373(12):1095-1105.
  21. Aurora R.N., Bista S.R., Casey K.R., Chowdhuri S., Kristo D.A., Mallea J.M., Ramar K., Rowley J.A., Zak R.S., Heald J.L. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses.” J. Clin. Sleep Med. 2016. 12(5):757-761.
  22. Dernaika T., Tawk M., Nazir S., Younis W., Kinasewitz G.T. The significance and outcome of continuous positive airway pressure-related central sleep apnea during split-night studies. Chest. 2007. 132(1):81-87.
  23. Morgenthaler T.I., Kuzniar T.J., Wolfe L.F., Willes L., McLain W.C., Goldberg R. The complex sleep apnea resolution study: a prospective randomized controlled trial of continuous positive airway pressure versus adaptive servoventilation therapy. Sleep. 2014. 37(5):927-934.
  24. Glidewell R.N., Orr W.C., Imes N. Acetazolamide as an adjunct to CPAP treatment: a case of complex sleep apnea in a patient on long-acting opioid therapy. J. Clin. Sleep Med. 2009. 5(1):63-64.
  25. Bordier P., Lataste A., Hofmann P., Robert F., Bourenane G. Nocturnal oxygen therapy in patients with chronic heart failure and sleep apnea: a systematic review. Sleep Med. 2016 17:149-57.
  26. Lanfranchi P.A., Braghiroli A., Bosimini E., Mazzuero G., Colombo R., Donner C.F., Giannuzzi P. Prognostic value of nocturnal Cheyne-Stokes respiration in chronic heart failure. Circulation. 1999. 99(11):1435-1440.
  27. Lanfranchi P.A., Somers V.K., Braghiroli A., Corra U., Eleuteri E., Giannuzzi P. Central sleep apnea in left ventricular dysfunction: prevalence and implications for arrhythmic risk. Circulation. 2003. 107(5):727–732.
  28. McEvoy R.D., Antic N.A., Heeley E. CPAP for Prevention of Cardiovascular Events in Obstructive Sleep Apnea. N. Engl. J. Med. 2016. 375(10):919-931.
  29. Bixler E.O., Vgontzas A.N., Gaines J., Fernandez-Mendoza J., Calhoun S.L., Liao D. Moderate sleep apnoea: a "silent" disorder, or not a disorder at all? Eur. Respir. J. 2016. 47(1):23-26.